Limfni sistem
Limfni sistem je deo odbrambenog, imunog sistema. On pomaže organizmu da se bori protiv bolesti i infekcija i sastoji se od mreže tankih limfnih sudova koji se granaju poput krvnih sudova po celom organizmu. U limfnim sudovima se nalazi limfa, bezbojna, vodena tečnost koja sadrži bela krvna zrna – limfocite, ćelije koje se bore protiv infekcija.
Limfociti su glavne ćelije limfnog sistema i dele se na B i T limfocite. Duž ove mreže sudova nalaze se mali organi koji se zovu limfni čvorovi. Oni služe kao filter, odnosno čiste limfu od štetnih bakterija i virusa koji se potencijelno u njoj nakupljaju. Limfni čvorovi se obično grupišu u velike grupacije koje se nalaze pod pazuhom, u preponama, na vratu, u grudima i u stomaku (abdomenu).
Ostali delovi limfnog sistema su slezina, timus, krajnici i kostna srž. Limfno tkivo se nalazi i u ostalim delovima organizma, uključujući želudac, creva i kožu.
Šta je nehočkinski limfom NHL?
Da bi se razumeo pojam limfoma potrebno je znati nešto o normalnim ćelijama i o tome šta se dešava kada one postanu maligne.
Organizam se sastoji od velikog broja različitih tipova ćelija. U normalnim uslovima, ćelije rastu i potom se dele, da bi stvorile više ćelija samo onda kada je to organizmu potrebno. Taj proces pomaže organizmu da ostane zdrav. Kada ćelija postane maligna, ona dobija osobinu da se neograničeno deli i raste, iako to organizmu nije potrebno, stvarajući masu novog tkiva. Ta masa se zove izraslina ili tumor. Tumori mogu da budu benigni (nekancerogeni, dobroćudni) ili maligni (kancerogeni, zloćudni).
Limfom je maligna bolest limfocita koji počinju da se dele se i rastu bez ikakvog reda i kontrole, a može da bude poremećen i normalan proces odumiranja ostarelih ćelija. Ovi nenormalni lifociti se često skupljaju u limfnim čvorovima koji zbog toga postaju uvećani.
S obzirom da limfociti kruže po celom organizmu, limfom može da se pojavi u jednom limfnom čvoru, grupi limfnih čvorova ili u nekom drugom organu. Takođe, može da zahvati jetru, kostnu srž i slezinu.
Postoji veliki broj limfoma koji su podeljeni u dva osnovna tipa: Hočkinske i nehočkinske limfome.
Nehočkinski limfomi čine 4/5 svih limfoma. NHL se sastoje od preko 60 podtipova, po najnovijoj klasifikaciji WHO-a, koji se grubo dele na:
- Indolentne limfome (sporo rastući), takođe poznati i kao limfomi niskog stepena maligniteta jer imaju tendenciju da rastu sporije i da u početnim fazama stvaraju manje simptoma.
- Agresivni limfomi (brzorastući), poznati i kao limfomi srednjeg i visokog stepena maligniteta, imaju tendenciju da brzo rastu i šire se uzrokujući ozbiljne simptome.
TIPOVI AGRESIVNOG NHL
Difuzni B krupnoćelijski limfom
To je visoko agresivan limfom koji se u Srbiji pojavljuje u preko 30% svih oboleih NHL-a. Na njega otpoda 35-40% svih limfoma. Češće se javlja kod muškaraca nego kod žena, a najčešće se javlja nakon 60. godine života. Može se pojaviti na svim regijama čovekovog organizma i to: limfnim čvorovima, želucu, kostima, mozgu….
DLBCL podeljen je u dve podgrupe. Prvu podgrupu čine GCB-nalik (eng. germinal center B-like), a drugu ABC-nalik (eng. activated B cell-like). GCB-nalik DLBCL sačinjava oko 45–50% slučajeva.
- DLBCL – Aktiviranih B ćelija-nalikujući (ABC)
- DLBCL – Germinativno centarski B ćelijski nalikujući (GCB).Bolesnici s GCB podtipom imaju bolju prognozu od onih s ABC.
Podtipovi DLBCL-a
- DLBCL bogat T ćelijama/histiocitima (T-cell/h rich large B-cell lymphoma). U WHO 2008 klasifikaciji T cell/h rich DLBCL je izdvojen kao poseban podtip. DLBCL, morfološki karakterisan obiljem reaktivnih T ćelija i histiocita među kojima se umeće relativno mali broj krupnih limfomskih B ćelija. Čini < 10% svih varijanti DLBCL.
- Primarni difuzni B krupnoćelijski limfom CNS-a (CNS DLBCL) Primarni CNS DLBCL uključuje: primarne intracerebralne i intraokularne limfome. Iz ove klasifikacije treba isključiti primarne limfome moždanih ovojnica (limfomi dure), intravaskularne DLBCL koji se primarno javljaju u CNS-u, sistemski diseminovane limfome koji pored ostalih organa zahvataju i CNS, limfome povezane sa imunodeficijencijom koji često zahvataju CNS i relapse DLBCL koji sekundarno, kasnije u evoluciji bolesti zahvataju CNS. CNS DLBCL čine < 1% svih NHL. Javljaju se oko 60. godine, sa blagom predominacijom muškog pola. Vrlo su agresivni.
- Primarni kutani DLBCL, tip noge (primary cutaneous DLBCL, leg type-PCLBCL, LT)– Primarni kutani DLBCL, tip noge je agresivna i retka neoplazma krupnih B ćelija prepoznata kao zaseban entitet u WHO klasifikaciji. Ovaj redak entitet čini 4% svih primarnih kutanih limfoma i 20% svih kutanih limfoma B ćelijskog porekla. Tipično se pojavljuje kod starijih oko 70.-te godine. Bolest je višestruko češća u ženskoj populaciji. Uzrok bolesti je nepoznat, ali se povezuje sa infekcijom prouzrokovanom bakterijom Borelia burgdorferi.
- Primarni medijastinalni (timični) krupnoćelijski B limfom (Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma-PMLBCL) – PMLBCL izrasta iz medijastinuma i smatra se da je porekla timičnih B ćelija sa jedinstvenim kliničkim, patohistološkim i genetskim karakteristikama. Učestalost ovog podtipa limfoma se kreće oko 2–4% svih NHL i tipično pogađa mlade odrasle u njihovoj trećoj ili četvrtoj dekadi života, češće kod žena.
- Intravaskularni krupnoćelijski B ćelijski limfom IVLBCLje redak podtip ekstranodalnog limfoma krupnih B ćelija koji se karakteriše selektivnim ćelijskim rastom u lumenu krvnih sudova, pogotovo kapilara, sa izuzetkom velikih vena i arterija. Obično se dijagnostikuje u visoko diseminovanoj, odnosno uznapredovaloj formi bolesti, u ekstranodalnim organima, uključujući i koštanu srž. Limfni čvorovi su obično pošteđeni.
Ostali tipovi agresivnog NHL
- Mantle ćelijski limfom MCL je bolest starije životne dobi, oko dva puta češća kod muškaraca nego kod žena i najčešće se javlja u 60-tim. Na njega otpada oko 6% svih slučajeva NHL. Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana u koštanu srž i ekstranodalne organe, neretko gastrointestinalni trakt. Odgovor na konvencionalnu hemoterapiju je lošiji nego u B-LCL, a bolest, poput indolentnih limfoma, ima trajnu sklonost relapsima. Petogodišnje preživljavanje je oko 40%
- Primarni limfomi centralnog nervnog sistema predstavljaju najčešće malignitete kod pacijentata sa stečenim ili kongenitalnim imunodeficijencijama. Ovi tumori pokazuju infiltrativan rast u moždani parenhim i tendenciju perifernog širenja kroz belu masu. Više od 98% primarnih limfoma centralnog nervnog sistema su maligni Non Hodgkin limfomi B tipa. Primarni limfomi centralnog nervnog sistema mogu biti zamenjeni sa brojnim tumorima mozga ali i netumorskim stanjima i precizna dijagnoza je veoma važna.
- Burkitt limfom je vrlo agresivan tip limfoma. Premda se Burkittov limfom može razviti u svakoj dobi, najčešći je kod dece i mladih odraslih, naročito muškaraca. Može se razviti u ljudi koji imaju HIV virus. Bez lečenja, Burkittov limfom naglo napreduje i brzo dovodi do smrti. Međutim, uz pomoć savremenih terapijskih opcija, uspešno se leči.
- T periferni limfom nespecifični (PTCL-NOS) – U ovu grupu spadaju svi PTCL koji ne ispunjavaju kriterijume za uključivanje u druge tipove. Na PTCL-NOS otpada oko 6% svih NHL. Mogu se javiti u bilo kojoj životnoj dobi, mada češće kod starijih pacijenata i češće kod muškaraca. Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana. Kod mladih bolesnika refraktornih na prvu liniju terapije ili u relapsu, treba razmišljati o alogenoj transplantaciji.
- Anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL) je T ćelijski CD30+ tumor građen od velikih ćelija s obilnom citoplazmom i nepravilnim, često potkovastim jezgrima. U tumoru se neretko nalaze ćelije koje liče Reed-Sternbergovim ili Hodgkinovim pa ga je morfološki moguće zameniti s Hodgkinovim limfomom. ALK+ ALCL je tumor mlađe životne dobi, javlja se i kod dece. Pri dijagnozi je obično proširen. Dobro odgovara na standardnu hemoterapiju (tj. CHOP), no često dolazi do relapsa. Međutim, i nakon toga ostaje hemosenzitivan, tako da se bolesnici uglavnom uspevaju izlečiti intenzivnom 2. linijom hemoterapije i ATKSom. Zbog toga je ovo T limfom s najboljom prognozom. Petogodišnje preživljavanje odraslih bolesnika je oko 70%, a kasni relapsi su retki. Obično se javlja u petoj i šestoj deceniji života. Slabije odgovara na lečenje od ALK+ pa se obično leči kao i PTCL-NOS. Petogodišnje preživljavanje je nešto bolje, 40-50%.
- Angioimunoblastični limfom T ćelija (AIL) – Javlja se uglavnom kod starije populacije, iznad 60 i nešto češće kod muškaraca. Mogu se naći ćelije nalik na Reed-Sternbergove. Na angioimunoblastični T limfom otpada oko 1% svih NHL. Bolest je pri dijagnozi obično diseminirana (raširena po čitavom organizmu), s izraženim simptomima, bolesnici su imunodeficijentni i generalno se osećaju loše, što otežava terapiju. Tok bolesti je agresivan.
- Enteropatski T limfom (EATL)- Postoje dva tipa: klasični EATL i monomorfni EATL. Obično nastaje u crevima, a češće se javlja u bolesnika sa celijakijom. Pacijenti obično imaju abdominalne tegobe, neretko perforaciju. Zbog enteropatije javlja se malapsorpcija (loša apsorpcija hrane u tankom crevu). Bolest je agresivnog toka, slabo reaguje na standardno lečenje, a čini se bolje reaguje na agresivnu hemoterapiju.
- Ekstranodalni NK/T ćelijski limfom, nazalni tip– Radi se o primarnom ekstranodalnom tumoru medijane linije, najčešće nosne šupljine. Bolest je češća u Aziji i Latinskoj Americi. Bolesnici obično imaju izražene simptome, kao što su zapušen nos, krvarenje iz nosa, suzne oči, probleme prilikom gutanja i probleme sa zubima,… Bolest je agresivnog toka, slabo reaguju na uobičajeno lečenje. Prognoza je bila vrlo loša, ali u zadnje vreme se pojavljuju izveštaji o uspešnom lečenju protokolima.
TIPOVI INDOLENTNOG NHL-a
Limfomi niskog stepena maligniteta (indolentni limfomi) su zastupljeniji kod starijih generacija i vrlo retko se javljaju kod dece i mlađih odraslih pacijenata. Postoji više tipova/podtipova indolentnih NHL, uključujući:
- Folikularni limfom – uobičajeni simptomi folikularnog limfoma su bezbolno uvećavanje limfnih čvorova, povišena telesna temperature bez vidljivog uzroka, pojačano noćno znojenje, umor, infekcije i krvarenje. Nekada na dijagnozi ne postoje nabrojani simptomi već samo postoje nalazi laboratorijskih testova i raznih snimanja: broj crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija i krvnih pločica može biti manji nego normalno i bele krvne ćelije mogu izgledati veće. Dijagnoza se potvrdjuje jedino biopsijom limfnog čvora (uzrokom dela tkiva koji se analizira u laboratoriji). Lečenje u skladu sa proširenošću bolesti. često praćenje pacijenta kroz režim „watch and wait“ je moguće umesto aktivnog lečenja, o u svim drugim slučajevima, lečenje hemoterapijom i rutiksimabom se preporučuje.Kod viših stadijuma III i IV „indukciono“ lečenje ima za cilj da smanji veličunu tumora a zatim sledi „konsolidaciona“ terapija za povećenje mogućnosti izlečenja. Relaps bolesti podrazumeva da nakon početne eliminacije ili kontrole tumora bolest postaje ponovno aktivna. Zavisno od vremena koje je prošlo izmedju završetka lečenja i relapsa i od vrste prethodno primenejneog lečenja postoje razne opcije ponovnog lečenja. One uključujeu hemoterapiju, rituksimab, radioimunoterapiju i transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.
- Waldenström’s macroglobulinaemia (WM) je vrlo retka bolest koja čini 1% – 2% svih hematoloških neoplazmi. U Evropi incidence WM je 7.3 u million među muškom populacijom i 4.2 među ženskom populacijom. WM je bolest starije životne dobi, najčešće se javlja između 63 i 68 godine života. U zavisnosti od raširenosti bolesti, terapije mogu biti: “watch and wait”, koja je standard kod asimptomatičnih pacijenata, kao prva linija terapije mogu se koristiti protokoli FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab), CHOP-R (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, prednisone, rituximab) i DCR (dexamethasone, cyclophosphamide and rituximab).
- Limfom marginalne zone – Ova vrsta limfoma se može podeliti na najmanje tri entiteta: ekstranodalni MALT, nodalni MALT i splenički MALT. Pri dijagnozi su obično lokalizovani, retko dolazi do širenja. Najčešći su želudačni MALT limfomi koji nastaju usled dugotrajne infekcije H. pylori. Bolest, ako nije proširena izvan želuca, većinom regredira i bez citostatskog lečenja. Jedna od češćih lokalizacija ovog tumora su i adneksa oka. Imaju dobru prognozu, petogodišnje preživljavanje je oko 85%. Nodalni MZL, koji nastaju u limfnim čvorovima, se morfološki i imunološki ne razlikuju od ekstranodalnih. Splenički MZL je primarni limfom slezine.
- Mycosis fungoides (MF) je najčešći kožni limfom. Javlja se pretežno kod sredovečenih osoba, ali se viđa i u periodu adolescencije. Najznačajniji klinički simptom je svrab, koji može da prethodi 10 i više godina pojavi klinički manifestnog limfoma i prati sve stadijume bolesti. Javlja se kod 2-4 osobe na milion stanovnika.